Перейти к верхней панели

Антагонисты кальция: что это?

Антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые «медленными кальциевыми каналами”, в силу чего эти препараты именуются также блокаторами кальциевого входа (calcium entry blockers). Антагонисты кальция очень широко используются в кардиологии при лечении самых различных заболеваний, создание этих препаратов —одно из значительных достижений фармакологии конца ХХ века.

Термин «антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом . Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Рингером в 1882 г. . Первый представитель антагонистов кальция — верапамил — был синтезирован раньше, в 1959 г., доктором Фердинандом Денжелом и носил название D 365. Некоторое время его называли ипровератрилом, и лишь впоследствии он получил наименование «верапамил”. Первоначально верапамилу приписывали свойства бета-адреноблокатора, и лишь в 1964 г. было впервые доказано, что верапамил способен ингибировать процессы возбуждения и сокращения, вызванные ионами кальция. В 1967 г. в Германии был синтезирован еще один антагонист кальция — нифедипин, а в самом начале 70-х в Японии — дилтиазем. Эти три препарата и в настоящее время остаются наиболее широко используемыми антагонистами кальция.

  • Классификация антагонистов кальция и основные фармакологические свойства

Препараты из группы антагонистов кальция достаточно сильно различаются между собой по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам. Три названных выше препарата входят в три различные подгруппы антагонистов кальция. Верапамил относится к производным фенилалкиламина, нифедипин — к производным дигидропиридина, дилтиазем — к производным бензотиазепина.

В фармакологических свойствах верапамила преобладает влияние на сердце: он обладает отрицательным инотропным действием (то есть ухудшает сократимость миокарда), отрицательным хронотропным действием (ухудшает атриовентрикулярную проводимость). Вазодилатирующие свойства верапамила выражены в меньшей степени, чем у препаратов из группы дигидропиридина. В фармакологических свойствах нифедипина, напротив, преобладает эффект периферической вазодилатации, его действие на миокард и на проводящую систему сердца в терапевтических дозах практически отсутствует. Дилтиазем по фармакологическим свойствам больше напоминает верапамил, однако его отрицательное ино- и хронотропное действие выражены несколько меньше, а вазодилатирующее действие — несколько больше, чем у верапамила.

Фармакологические свойства антагонистов кальция, как оказалось, зависят не только от того, какой именно препарат этой группы назначается, но и от того, в какой лекарственной форме он используется. Особенно характерна эта закономерность для производных дигидропиридина. Так, нифедипин, использующийся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России такая лекарственная форма известна под названием адалат), очень быстро попадает в кровь и способен быстро оказать фармакологическое действие, при этом, однако, он может вызвать избыточную вазодилатацию, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы. Последнее обстоятельство в значительной степени определяет побочные и нежелательные эффекты этого препарата. При использовании лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия нарастание концентрации препарата происходит постепенно, поэтому повышения тонуса симпатической нервной системы практически не наблюдается, соответственно значительно меньше вероятность появления побочных эффектов.

Учитывая описанные выше закономерности, в последнее время антагонисты кальция стали классифицировать не только по химической структуре, но и по продолжительности действия. Появились так называемые антагонисты кальция второго поколения, обладающие пролонгированным эффектом. Продление эффекта может осуществляться либо за счет использования специальных лекарственных форм (например, препаратов нифедипина продленного действия, в частности, появившийся в последнее время в России нифедипин-ГИТС), либо за счет применения препаратов иной химической структуры, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин). Классификация антагонистов кальция, учитывающая как химическую структуру препаратов, так и продолжительность их действия, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация антагонистов кальция

Группа
антагонистов
кальция
Первое
поколение
Второе
поколение
Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR,
нифедипин-ГИТС
Фелодипин,
никардипин,
израдипин,
нимодипин,
низолдипин,
амлодипин
Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR
Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR

Говоря о классификации антагонистов кальция, нельзя не упомянуть о том, что в последнее время их стали подразделять на две большие группы в зависимости от влияния на частоту сердечных сокращений. Дилтиазем и верапамил относят к так называемым «урежающим ритм” антагонистам кальция (heart rate-lowering calcium antagonists). В другую группу входят нифедипин и все остальные производные дигидропиридина, увеличивающие или не изменяющие частоту сердечных сокращений. Такая классификация оправдана с клинической точки зрения, поскольку при ряде заболеваний урежение сердечного ритма способно оказать благоприятное влияние на прогноз заболевания (например, у больных после перенесенного инфаркта миокарда), а учащение сердечного ритма может оказать противоположное действие.

  • Значение знаний о фармакокинетике и фармакодинамике антагонистов кальция для клинициста

Практическим врачам необходимо помнить о том, что на особенности клинического применения антагонистов кальция в определенной степени влияют их фармакокинетические свойства. Так, нифедипин не обладает способностью накапливаться в организме, поэтому при регулярном применении в одной и той же дозировке его действие (как основное, так и побочное) не становится сильнее. Верапамил, напротив, при регулярном использовании накапливается в организме, это может привести к усилению как его терапевтического действия, так и к появлению побочных эффектов. Дилтиазем тоже может накапливаться в организме, но в меньшей степени, чем верапамил.

Следует иметь в виду и возможность фармакокинетического взаимодействия антагонистов кальция с некоторыми другими препаратами. Наибольшую клиническую значимость, по-видимому, имеет способность верапамила увеличивать концентрацию дигоксина в крови, что нередко приводит к появлению побочных действий последнего. Поэтому при добавлении к терапии верапамила у больного, получающего дигоксин, доза дигоксина должна быть предварительно уменьшена. Дилтиазем взаимодействует с дигоксином в значительно меньшей степени, чем верапамил, а взаимодействие нифедипина и дигоксина, по-видимому, не имеет клинической значимости.

Практически для всех антагонистов кальция характерно изменение фармакокинетики с возрастом. Отмечено, что у пожилых больных снижается клиренс нифедипина, верапамила и дилтиазема и увеличивается период полувыведения этих препаратов, соответственно увеличивается частота их побочных эффектов. Для амлодипина также характерно снижение клиренса в пожилом возрасте. Поэтому пожилым больным требуется особенно тщательный подбор дозы всех антагонистов кальция, причем начальные их дозы должны быть, как правило, меньше, чем обычно назначаемые.

Наличие почечной недостаточности не оказывает существенного влияния на фармакокинетику верапамила и дилтиазема. При использовании нифедипина у больных с почечной недостаточностью, напротив, возможно увеличение периода полувыведения этого препарата и, как следствие, появление побочных эффектов. При печеночной недостаточности изменяется фармакокинетика практически всех антагонистов кальция. Сообщалось о возможности возрастания концентраций этих препаратов у больных с циррозами печени до токсического уровня .

Не следует забывать и о возможности фармакодинамического взаимодействия антагонистов кальция с рядом других препаратов. Так, при совместном назначении верапамила или дилтиазема с бета-адреноблокаторами может суммироваться отрицательное инотропное действие этих препаратов, что нередко приводит к значительному ухудшению функции левого желудочка. Совместное применение нифедипина и бета-адреноблокатора, напротив, вполне оправданно, поскольку при этом нивелируются нежелательные эффекты обоих этих препаратов. Нифедипин, как правило, не следует назначать совместно с нитратами, поскольку такая комбинация может привести к избыточной вазодилатации, значительному снижению артериального давления и появлению побочных действий.

  • Применение в клинике

Основные показания к назначению антагонистов кальция представлены в табл. 2. Следует заметить, что по ряду вопросов, связанных с применением антагонистов кальция в клинике, существуют противоречивые суждения; некоторые причины этих противоречий будут рассмотрены ниже.

Таблица 2. Показания к применению антагонистов кальция в клинике

Заболевание Нифедипин Верапамил Дилтиазем
Стабильная стенокардия напряжения + + +
Вазоспастическая стенокардия + + +
Нестабильная стенокардия ! + +
Острый инфаркт миокарда ! + +
Артериальная гипертония + + +
Застойная сердечная недостаточность ± ± ±
Гипертрофическая кардиомиопатия ± + +
Суправентрикулярные аритмии + +
Условные обозначения:
«+” – препарат эффективен; «” – препарат неэффективен;
«!” – применение препарата может дать отрицательный эффект;
«±” – данные о применении препарата противоречивы.

Стабильная стенокардия напряжения. Все антагонисты кальция обладают антиангинальным действием, то есть способностью предупреждать возникновение приступов стенокардии. Они повышают переносимость больными физической нагрузки, снижают потребность в приеме нитроглицерина. Эффективность трех основных антагонистов кальция при стабильной стенокардии напряжения примерно одинакова. По выраженности антиангинального эффекта в целом антагонисты кальция практически не уступают нитратам и несколько превосходят бета-адреноблокаторы.

Как известно, эффективность всех антиангинальных препаратов подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Антагонисты кальция в этом плане не являются исключением. У некоторых больных они могут обладать слабой эффективностью, у других, напротив, по выраженности эффекта превосходить остальные антиангинальные препараты. В специальном исследовании, целью которого было выбрать для каждого больного стабильной стенокардией напряжения наиболее эффективный антиангинальный препарат, было показано, что нифедипин примерно для 20% больных был самым эффективным препаратом, то есть превосходил по выраженности эффекта нитраты и бета-адреноблокаторы .

Термин «антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным, вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом

Иными словами, в ряде случаев нифедипин может рассматриваться как препарат выбора при лечении стенокардии. Кроме того, бывают ситуации, когда нифедипин является препаратом выбора еще и потому, что противопоказан прием других антиангинальных препаратов (например, в случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов и урежающих ритм антагонистов кальция при нарушениях атриовентрикулярной проводимости или когда эти препараты дают побочные эффекты). Об этом факте часто забывают, когда предлагают отказаться от приема нифедипина вообще вследствие возможности проявления его побочных действий.

Вазоспастическая стенокардия. Все антагонисты кальция обладают выраженным эффектом у больных с вазоспастической стенокардией. Интересно, что целесообразность использования антагонистов кальция при этом заболевании не оспаривается даже ярыми противниками данных препаратов. Как показывают результаты проведенных исследований, все антагонисты кальция обладают примерно равной эффективностью в отношении предупреждения приступов вазоспастической стенокардии. Интересны, однако, результаты недавно проведенного опроса 100 кардиологов Европы — большинство из них предпочитает назначать при этой патологии препараты из группы дигидропиридинов и, в частности, нифедипин .

Нестабильная стенокардия. Результаты применения антагонистов кальция при нестабильной стенокардии оказались не столь обнадеживающими, как предполагалось ранее. Еще в середине 80-х годов, в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial), было показано, что назначение нифедипина больным нестабильной стенокардией приводило к увеличению частоты развития инфаркта миокарда (в связи с этим исследование было прервано досрочно). Вместе с тем при назначении нифедипина в комбинации с метопрололом отрицательного влияния нифедипина на прогноз нестабильной стенокардии выявлено не было. Если же нифедипин назначался больным, которые ранее получали бета-адреноблокаторы, то он даже уменьшал вероятность развития инфаркта миокарда .

Применение урежающих ритм антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дало более обнадеживающие результаты. В ряде исследований было показано, что применение верапамила и дилтиазема при нестабильной стенокардии не менее эффективно, чем применение бета-адреноблокаторов. Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором было продемонстрировано, что назначение дилтиазема внутривенно при нестабильной стенокардии было значительно более эффективно, чем внутривенное введение нитроглицерина .

Острый инфаркт миокарда. Теоретически антагонисты кальция должны оказывать положительный эффект при остром инфаркте миокарда — такое их действие было доказано в ряде экспериментальных исследований. Однако на практике результаты применения антагонистов кальция при остром инфаркте миокарда оказались не столь удачными. Еще в начале 80-х годов были проведены крупные рандомизированные исследования, по данным которых нифедипин не оказывал заметного влияния на величину инфаркта миокарда . Чуть позже выяснилось, что применение нифедипина может даже способствовать ухудшению прогноза при остром инфаркте миокарда.

Применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда, по данным большинства исследований, также не влияло на размеры инфаркта. Если же верапамил назначался в более поздние сроки (через одну-две недели после возникновения острого инфаркта миокарда), то его назначение улучшало прогноз заболевания и достоверно снижало вероятность развития повторного инфаркта миокарда . Таким же действием обладал и дилтиазем. Отмечено, кроме того, что назначение верапамила и дилтиазема заметно улучшало прогноз заболевания при остром инфаркте миокарда в том случае, если они назначались больным без признаков застойной сердечной недостаточности; при наличии же последних назначение верапамила и дилтиазема существенно ухудшало прогноз жизни больных.

Таким образом, при остром инфаркте миокарда антагонисты кальция должны назначаться строго дифференцированно. Следует избегать назначения этих препаратов в первые дни заболевания, в дальнейшем урежающие ритм антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) могут оказаться весьма полезными, особенно в тех случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов. Применение нифедипина при остром инфаркте миокарда, видимо, возможно только в комбинации с бета-адреноблокаторами и лишь в тех случаях, когда у больного имеются приступы стенокардии, не поддающиеся лечению другими антиангинальными препаратами.

Артериальная гипертония. В ряде исследований была убедительно продемонстрирована способность нифедипина быстро и надежно снижать артериальное давление у больных с артериальной гипертонией, в том числе выраженной. Важно, что при этом нифедипин не вызывает ортостатической гипотонии. Быстрота действия нифедипина делает его незаменимым средством для купирования гипертонических кризов.

Нифедипин при лечении артериальной гипертонии хорошо сочетается с диуретиками, бета-адреноблокаторами, а также с ингибиторами фермента, превращающего ангиотензин. Использование нифедипина в комбинациях с перечисленными выше препаратами позволяет использовать меньшие его дозы и, следовательно, уменьшить риск побочных эффектов. Эффективным и удобным оказалось использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия при артериальной гипертонии. При использовании этих лекарственных форм заметно меньшей оказалась и частота побочных эффектов.

Весьма эффективны при артериальной гипертонии верапамил и дилтиазем. В ряде исследований было показано, что эти препараты по эффективности не уступают бета-адреноблокаторам и ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Очень важно, что использование антагонистов кальция при артериальной гипертонии способствует регрессии гипертрофии левого желудочка. По этому действию антагонисты кальция превосходят такие гипотензивные препараты, как диуретики и бета-адреноблокаторы, и уступают лишь ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Сердечная недостаточность. Пожалуй, результаты использования антагонистов кальция при этой патологии наиболее противоречивы. Ранее предлагалось использовать нифедипин для лечения сердечной недостаточности, учитывая наличие у этого препарата вазодилатирующих свойств, однако убедительных данных, свидетельствующих о его эффективности, получено не было. Лишь применение амлодипина дало весьма обнадеживающие результаты.

Урежающие ритм антагонисты кальция способны достаточно заметно ухудшить функцию миокарда в том случае, если она исходно нарушена, поэтому их применение у больных с сердечной недостаточностью долгое время считалось противопоказанным. Недавно было доказано, однако, что дилтиазем, назначаемый в дополнение к обычной терапии у больных застойной кардиомиопатией, существенно улучшал показатели функции сердца и общее состояние больных, а также увеличивал переносимость физической нагрузки, при этом не оказывая отрицательного влияния на прогноз жизни больных .

  • Побочные действия антагонистов кальция

Как и любые другие препараты, антагонисты кальция имеют побочные действия. Причем последние довольно сильно различаются у разных препаратов, как и фармакологические свойства. Лишь возникновение отеков на ногах характерно при назначении всех антагонистов кальция; чаще всего оно наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция чаще всего связаны с избыточной вазодилатацией, они заключаются в появлении чувства жара, покраснении кожных покровов (в основном на лице), появлении головной боли, значительном снижении артериального давления. Урежающие ритм антагонисты кальция чаще вызывают нарушения атриовентрикулярной проводимости, они могут ухудшать также сократимость левого желудочка.

  • Проблема безопасности длительной терапии антагонистами кальция

Как отмечалось выше, уже с начала 80-х годов антагонисты кальция приобрели большую популярность и стали очень широко использоваться при самых разнообразных заболеваниях. Однако в середине 90-х годов достаточно неожиданно появились «сенсационные” сообщения об опасности их применения и даже призывы отказаться от них вообще . По вопросу целесообразности и безопасности использования антагонистов кальция возникла ожесточенная дискуссия, остроту которой придавала борьба за влияние на фармацевтическом рынке.

В нашей стране эта дискуссия приобрела абсолютно ненаучный характер. В печати появился ряд статей, например, «Лекарства, которые убивают” или «Опасные лекарства”. В последней статье («Московская правда”, 22 ноября 1996 г.), в частности, прямо утверждалось, что «кардиологи должны срочно изъять из практики популярные и широко рекламируемые препараты, такие как коринфар… Они не только дают мощные и нежелательные побочные эффекты, но и просто-напросто увеличивают смертность”. Следствием всего этого стали панические настроения среди больных, получавших антагонисты кальция, и внезапное прекращение их приема многими больными. В журнале «Терапевтический архив” сообщалось о ряде случаев развития острого инфаркта миокарда, последовавшего вслед за резкой отменой нифедипина, что лишний раз доказало наличие у этого препарата синдрома отмены.

На самом деле никаких принципиально новых данных относительно безопасности применения антагонистов кальция в середине 90-х годов получено не было. Как отмечалось выше, возможность отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда была обнаружена в середине 80-х годов. Проишемическое действие нифедипина, которому в значительной степени приписывались его отрицательные свойства, также не стало открытием, поскольку было обнаружено еще в 1978 году, т. е. практически сразу же, как только началось широкое использование этого препарата в клинике .

О возможности отрицательного влияния верапамила и дилтиазема на прогноз жизни больных в острой стадии инфаркта миокарда, особенно в том случае, если эти препараты назначались больным с признаками застойной сердечной недостаточности, также было известно достаточно давно.

Все эти нежелательные эффекты антагонистов кальция вовсе не стали тогда поводом к отказу от использования этих препаратов, они позволили лишь уточнить показания к их назначению.

В отношении же больных со стабильным течением ИБС в настоящее время нет никаких оснований считать применение антагонистов кальция опасным. В последние несколько лет были опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующие об отсутствии отрицательного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни таких больных. Так, недавно опубликованы результаты исследования, проводившегося в Израиле, в котором ретроспективно оценили результаты длительного наблюдения (в среднем 3,2 года) за 11575 больными ИБС. Примерно половина этих больных получала антагонисты кальция, другая половина их не получала. Анализ показал, что никаких различий в смертности и частоте осложнений ИБС между двумя группами больных не было .

Недавно были закончены два крупных контролируемых рандомизированных исследования, выполненных у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в которых также была подтверждена эффективность и безопасность антагонистов кальция. В исследовании TIBET было продемонстрировано, что назначение нифедипина-ретард было не менее эффективным, чем назначение атенолола в отношении повышения переносимости физической нагрузки, уменьшения количества эпизодов ишемии миокарда. Не было отмечено и какого-либо отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных . В исследовании APSIS было показано, что применение верапамила было не менее эффективным, чем назначение метопролола в отношении устранения симптомов стенокардии, и давало равноценный результат в отношении прогноза заболевания .

  • Заключение

Таким образом, антагонисты кальция являются высокоэффективными препаратами, действие которых доказано более чем 20-летним опытом их применения в клинике. Безусловно, эти препараты не являются универсальными средствами лечения всех заболеваний (таких препаратов в принципе не существует). Наличие у антагонистов кальция побочных и нежелательных действий диктует необходимость дифференцированного подхода как к назначению антагонистов кальция вообще, так и к выбору конкретного препарата из этой группы.

Опыт применения антагонистов кальция убедительно демонстрирует верность принципа дифференцированной терапии ИБС. Только стремясь лечить не болезнь вообще по стандартной схеме, а конкретного больного, учитывая все многообразие проявлений болезни и обладая знаниями о клинической фармакологии используемых препаратов, можно рассчитывать на успех.

Литература

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard // Pflugers Arch 1969: 307: R25.
2. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart // J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.
3. Echizen H., Eichelbaum M. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem // Clin. Pharmacokinetics 1986; 11: 425-449.
4. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S. Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
5. Fox K. M., Jespersen C. M., Ferrari R., Rehnqvist N. How European cardiologists perceive the role of calcium antagonists in the treatment of stable angina // Eur. Heart J. 1997; 18 Suppl. A.: A113-A116.
6. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
7. Gцbel E. J. A. M., Hautvast R. W. M., van Gilst W. H. et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryltrinitrate for stable angina pectoris // Lancet 1995; 346: 1653-1657.
8. Muller J. E., Morrison J., Stone P. H. et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison // Circulation 1984; 69: 740-747.
9. Sirnes P. A., Overskeid K., Pedersen T. R. et al. Evolution of infarct size during the early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction: The Norwegian Nifedipine Multicenter Trial. Circulation 1984; 70: 638-644.
10. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II — DAVIT II) // Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I-40I.
11. Figulla H., Gietzen F., Raiber M., Hegselmann R., Soballa R., Hilgers R., DiDi Study Group. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with dilated cardiomyopathy. Resilts of the diltiazem in dilated cardiomyopathy trial // Circulation 1996; 94: 346-352.
12. Martsevich S. Y., Metelitsa V. I., Rumiantsev D. O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
13. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
14. Furberg C. D., Psaty B. M., Meyer J. V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation 1995; 92: 1326-1331.
15. Jariwalla A. G., Anderson E. G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine // Br. Med. J. 1978; 1: 1181-1183.
16. Braun S., Boyko V., Behar S. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: a cohort study of 11575 patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 7-11.
17. Dargie H. J., Ford I., Fox K. M., TIBET Study Group. Total Ishaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine and their combination on outcome in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. 1996; 17: 104-112.
18. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson S.V., Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen N. H. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. 1996; 17: 76-81.

Нежелательные действия антагонистов кальция

  • Развитие привыкания

Длительное время считалось, что эффект антагонистов кальция при их регулярном применении остается стабильным, то есть к ним не развивается привыкание. Оказалось, однако, что это верно лишь в отношении верапамила: эффект данного препарата действительно не снижается с течением времени. При регулярном применении нифедипина, напротив, нередко наблюдается снижение его эффективности, аналогично тому, как это происходит при длительном назначении нитратов. У некоторых больных при длительном применении нифедипина его эффект может полностью исчезать вследствие развития полного привыкания . Не следует думать, однако, что развитие привыкания к нифедипину существенно ограничивает его применение. Врач лишь должен вовремя распознать это явление и отменить препарат (постепенно, чтобы не возник синдром отмены). Через некоторое время чувствительность к нифедипину восстановится.

  • Синдром отмены

От того, обладает ли препарат способностью давать синдром отмены, в определенной степени зависит безопасность лечения. Очень важно, что синдром отмены может возникать не только после полной отмены лечения, но и на фоне лечения, в тех случаях, когда используются лекарственные формы короткого действия, либо когда интервалы между приемом очередных доз достаточно велики. Такое возможно при применении лекарственных форм нифедипина короткого действия .

Клиническая значимость синдрома отмены может быть различной в зависимости от тяжести заболевания. Если у больных стабильной стенокардией синдром отмены, как правило, не вызывает серьезных осложнений, то у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда его последствия могут быть куда более существенными. Есть все основания полагать, что отрицательный результат использования нифедипина при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в значительной степени объясняется развитием синдрома отмены при назначении нифедипина короткого действия (а именно такие лекарственные формы этого препарата использовались в данных исследованиях). Вполне возможно, что использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия позволит избежать развития синдрома отмены, возникающего на фоне лечения, и существенно повысит безопасность лечения этим препаратом.

В рамках большинства ВРТ (вспомогательной репродуктивной технологии), в том числе ЭКО, проводится, так называемая индукция суперовуляции, суть которой заключается в медикаментозной стимуляции яичников с целью получить сразу несколько готовых к оплодотворению яйцеклеток. Таким образом увеличивают шансы на успех всей программы. Сегодня стимуляция овуляции проводится по разным протоколам и препараты при них назначают различные. Кроме того, лекарства назначают не только для индукции, но и для подготовки эндометрия к имплантации плодного яйца. Чаще всего в схемах фигурируют гонадотропины, прогестерон, кломифена цитрат, а также агонисты и антагонисты гонадотропин рилизинг-гормона. Обычно в протокол входят препараты из разных групп.

Дозировки подбирает врач, отталкиваясь от выбранного протокола стимуляции и индивидуальных особенностей пациентки. Коррекция доз осуществляется по результатам ультразвукового мониторинга созревания фолликулов. Рассмотрим перечисленные группы препаратов подробнее.

Описание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную роль в регуляции АД, патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) , а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) , образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД, секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ1 и АТ2.

АТ1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ1-рецепторами:

— артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

— усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,

— секреция альдостерона корой надпочечников,

— секреция вазопрессина, эндотелина−1,

— высвобождение ренина,

— усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

— пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.

Большое количество АТ2-рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ2-рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ2-рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.

АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ2-рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ2-рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС.

Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ1-рецепторов — АТ1а и АТ1b, различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ1с-подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.

АТ3-рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ4-рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ4-рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ4-рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС.

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС, являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ, антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ1-рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ1-блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ1-рецепторов можно разделить на 3 основные группы:

— бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

— бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

— небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ1-рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил и азилсартана медоксомил являются пролекарствами.

Кроме того, АТ1-блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10–40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ1-рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ1-рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ1-рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ1- превышает таковую к АТ2-рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана — в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ1-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1–7). Ангиотензин-(1–7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1–7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТx рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ1-рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ2-рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1–7) путем стимуляции АТx-рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ1-рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ1-рецепторов при ХСН. Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ1-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ1-рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ1-рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ1-рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ1-рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС, неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ.

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

Препараты

Препаратов — 4141; Торговых названий — 86; Действующих веществ — 9

Действующее вещество Торговые названия
Информация отсутствует Кардос
Кардостен
Кардостин
Азилсартана медоксомил* (Azilsartani medoxomilum) Эдарби®
Валсартан* (Valsartanum) Артинова
Валаар®
Валз
Валсартан
Валсартан А
Валсартан Зентива
Валсартан Медисорб
Валсартан МС
Валсартан Н
Валсартан Санофи
Валсартан-СЗ
Валсафорс
Вальсакор®
Диован®
Нортиван®
Сартавель®
Тантордио®
Ирбесартан* (Irbesartanum) Апровель®
Ирбесартан
Ирбесартан Канон
Ирбис
Ирсар
Кандесартан* (Candesartanum) Ангиаканд
Атаканд®
Гипосарт
Кандекор®
Кандесартан
Кандесартан-СЗ
Кандесартана цилексетил
Ксартен®
Ордисс®
Лозартан* (Losartanum) АГИЛОСАРТАН®
Блоктран®
Брозаар®
Вазотенз
Веро-Лозартан
Зисакар
Кардомин-Сановель
Карзартан
Козаар®
Лакеа
Лозап®
Лозарел®
Лозартан
Лозартан А
Лозартан калия
Лозартан Канон
Лозартан Маклеодз
Лозартан Сандоз®
Лозартан-Акрихин
Лозартан-ВЕРТЕКС
Лозартан-Рихтер
Лозартан-ТАД
Лозартан-Тева
Лориста®
Лосакор
Презартан®
Реникард®
Олмесартана медоксомил* (Olmesartani medoxomilum) Кардосал® 10
Кардосал® 20
Кардосал® 40
Олиместра®
Олмесартан медоксомил
Телмисартан* (Telmisartanum) Микардис®
Прайтор®
Танидол®
Тезео®
Телзап®
Телминорм®
Телмисартан
Телмисартан (форма А)
Телмисартан ШТАДА
ТЕЛМИСАРТАН-РИХТЕР
Телмисартан-СЗ
Телмиста®
Телпрес
Телсартан®
Фимасартан* (Fimasartanum) Канарб
Фимасартана калия тригидрат
Эпросартан* (Eprosartanum) Навитен®
Теветен®
Эпросартана мезилат

№ 2 — 2014 г.
14.00.00 медицинские науки

УДК 615.273.53+615.356К

М. В. Пыхтеева1, Е. Н. Воробьева2, А. П. Момот1,2

1КГБУЗ «Краевая клиническая больница»(г. Барнаул)
2ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Барнаул)

Антикоагулянты непрямого действия служат препаратами базисной профилактики и терапии тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях, после хирургических вмешательств и травм. Для достижения стабильной гипокоагуляции при назначении антикоагулянтов непрямого действия необходимо ежедневное поступление с пищей постоянных количеств витамина K. Самые высокие концентрации витамина K найдены в темно-зеленых овощах и травах (петрушка, шпинат, зеленая репа), а также в белокочанной капусте и салате. Лечащему врачу при назначении антикоагулянтов следует обращать внимание на сбалансированность питания пациента по содержанию витамина K.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, витамин K, антикоагулянты, продукты питания.

Антикоагулянты непрямого действия (АНД) на протяжении многих лет служат препаратами базисной профилактики и терапии тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых, неврологических, онкологических, ортопедических и других заболеваниях, после хирургических вмешательств и травм, а также большой группы генетически обусловленных и приобретенных (вторичных) тромбофилий .

АНД, не вмешиваясь самостоятельно и непосредственно в процесс тромбообразования, влияют на него через синтез факторов свертывания. По механизму действия АНД являются антагонистами витамина K и ингибируют витамин K-редуктазу, в гидрохинонной форме витамин K выполняет роль кофермента в реакции карбоксилирования расположенных рядом остатков глютаминовой кислоты (Glu) в полипептидной цепи факторов свертывания II, VII, X, X и протеинов C и S. В результате процесса карбоксилирования происходит превращение глютаминовой кислоты в гамма-карбоксиглютаминовую кислоту (Gla) , которая осуществляет связывание иона кальция и делает возможным фиксацию витамин K-зависимых факторов свертывания на поверхности клеточных мембран .

Витамин K поступает в организм с пищей и образуется в организме путем синтеза нормальной микрофлорой кишечника. Это жирорастворимый витамин. Витамины группы K являются производными 2-метил-1,4-нафтохинона, различающимися характером боковых цепей, при этом существует две основных разновидности витамина K — K1 (филлохинон), представленный в фотосинтезирующих частях растений, и K2 (менахинон (МК), являющийся продуктом синтеза микроорганизмов. Исключением является МК-4, который образуется в тканях животных из филлохинона .

Современный анализ содержания витамина K1 в продуктах питания выполняется методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). С помощью этого метода к настоящему время проанализирован уже весьма широкий перечень продуктов и блюд , что позволяет произвести качественную оценку их пищевой ценности как поставщиков этого витамина. Ниже представлены данные о содержании витамина K в продуктах питания (см. табл.).

Содержание витамина K1 в пищевых продуктах (мкг на 100 г продукта)

Большинство пищевых продуктов содержат низкую концентрацию витамина K1 (< 10 мкг/100 г). Можно выделить несколько групп продуктов питания в зависимости от содержания в них витамина K1.

  • Самые высокие концентрации (300–600 мкг/100 г) найдены в темно-зеленых овощах и травах, таких как листовая капуста, зеленая кочанная капуста (в нашей стране не возделываются), петрушка, шпинат, зеленая репа.
  • Промежуточное звено концентрации (100–200 мкг/100 г) найдено в растениях с более бледными листьями, таких как белокочанная капуста и салат, а также в зеленых непокрытых листвой овощах типа брокколи и брюссельской капусты.
  • Жиры и масла содержат различные количества витамина K1 с наибольшим его содержанием (30–130 мкг/100 г) в соевом, рапсовом, оливковом маслах и маргарине.
  • Ряд продуктов питания (молочные и мясные блюда, пищевые продукты на основе хлебных злаков, в том числе хлеб, бисквиты, пироги, десерты и т.д.), хотя не особенно богаты витамином K1 (< 20 мкг/100 г), но могут внести значительный вклад в потребление, когда в рационе ограничено количество зеленых овощей .

Яичный желток содержит 1,5 мкг витамина K1 на 100 г желтка, в то же время в яичном белке его практически нет. В корнеплодах, мясистых частях плодов, фруктовых соках, а также в других напитках содержание витамина K1 также низко. В высушенных плодах концентрация витамина K1 в пересчете на 100 г продукта повышается. Так, например, свежие сливы содержат 6,4 мкг витамина на 100 г продукта, сливы же сушеные — 59,5 мкг на 100 г. При кулинарной обработке количество витамина K1, как правило, не снижается, что документируется следующим примером. В 100 г сырой моркови, по данным ВЭЖХ, содержится 13,1 мкг витамина K1, в моркови вареной и высушенной — 13,7 мкг, в моркови замороженной, отваренной и высушенной — 13,6 мкг. Содержание витамина K1 в пище зависит от способа приготовления продукта, что иллюстрирует представленный в таблице перечень блюд из картофеля. Некоторые продукты, содержащие незначительное количество витамина K1 в сыром виде, после производственной обработки (например, с использованием масел богатых витамином K1) становятся дополнительными источниками этого витамина в пищевом рационе.

Варфарин, аналогично другим представителям АНД, снижает свертываемость крови, противодействуя эффектам витамина K. С другой стороны, потребление препаратов витамина K или пищевых продуктов, богатых этим витамином, блокирует действие данной группы лекарственных средств. В связи с этим изменения в количестве поступающего с пищевыми продуктами витамина K1 могут приводить к нежелательным последствиям для пациентов, получающих варфаринотерапию, и даже быть причиной опасных для жизни осложнений — кровотечений или тромбозов .

В настоящее время доказан дозозависимый ответ потребления витамина K1 на стабильность оральной антикоагулянтной терапии на здоровых добровольцах . В отечественных публикациях также приводятся наблюдения, свидетельствующие, что при назначении АНД для профилактики или лечения тромбоэмболических осложнений лечащий врач обязан обращать внимание на особенности пищевого рациона больного. В частности, описываются два случая невозможности достижения целевых значений МНО (2,0–3,0) при приеме варфарина у пациентов после операции в связи с протезированием аортальных клапанов. Причиной такой резистентности к варфаринотерапии в одном случае определено употребление больным помимо госпитальной пищи ежедневно по 500–600 г зеленого салата, в другом — прием до 1,25 л в день зеленого чая .

Исследователи из Туфтского университета (Бостон, США) считают, что для достижения стабильной гипокоагуляции при назначении АНД необходимо ежедневное поступление с пищей постоянных количеств витамина K1 (на уровне 65–80 мкг/сутки), ими же рекомендуются строгие критерии приема пищевых продуктов .

Таким образом, лечащий врач при назначении препаратов АНД обязан обращать внимание на характер питания пациента и информировать его о возможных нежелательных последствиях при употреблении продуктов, содержащих высокие уровни витамина K1. Целесообразно в дальнейшем рассмотреть вопрос о создании варианта диеты для кардиологических больных на этапе санаторно-курортного лечения, сбалансированной по потреблению витамина K1 с продуктами питания.

Список литературы

 

Учредитель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)

Государственная лицензия ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России
на образовательную деятельность:
серия ААА № 001052 (регистрационный № 1029) от 29 марта 2011 года,
выдана Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки бессрочно

Свидетельство о государственной аккредитации ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России:
серия 90А01 № 0000997 (регистрационный № 935) от 31 марта 2014 года
выдано Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки
на срок по 31 марта 2020 года

Адрес редакции: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52
тел./факс: (383) 229-10-82, адрес электронной почты: [email protected]

Выпуск сетевого издания «Медицина и образование в Сибири» (ISSN 1995-0020)
прекращен в связи с перерегистрацией в печатное издание «Journal of Siberian Medical Sciences» (ISSN 2542-1174). Периодичность выпуска — 4 раза в год.

Архивы выпусков «Медицина и образование в Сибири» доступны на сайте с 2006 по 2016 годы, а также размещены в БД РИНЦ (Российский индекс научного цитирования) на сайте elibrary.ru.

Средство массовой информации зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) —
Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-72398 от 28.02.2018.

© ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, 2020

23 Май, 2020 | admin | No Comments

Write Reviews

Leave a Comment

Please Post Your Comments & Reviews

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *